Khi đến định cư ở Serampore, các nhà truyền giáo mua một ngôi nhà lớn đủ để chứa tất cả các gia đình giáo sĩ và cả một trường học, cũng là phương tiện hỗ trợ tài chính cho họ. Ward thành lập một cửa hiệu in ấn với những tờ báo đã qua sử dụng mà Carey kiếm được, và khởi sự in Kinh Thánh tiếng Bengali. Tháng 8 năm 1800, Fountain chết vì bị lỵ. Cuối năm ấy có người qui đạo đầu tiên, một tín đồ Hindu tên Krishna Pal. Những nhà truyền giáo cũng giành được thiện cảm của chính quyền Đan Mạch và của Richard Wellesley, khi ấy là Toàn Quyền Ấn Độ.

Những người Hindu đến với đức tin Cơ Đốc đặt ra một vấn đề mới cho các nhà truyền giáo về việc những tân tín hữu có nên duy trì giai cấp của mình hay không. Năm 1802, con gái của Krishna Pal thuộc giai cấp Sudra (thấp nhất trong bốn giai cấp của xã hội Ấn) kết hôn với một người thuộc giai cấp Brahmin (giai cấp cao nhất). Hôn lễ của họ là tuyên cáo chính thức về lập trường của hội thánh là không công nhận sự phân biệt giai cấp.

Brundson và Thomas qua đời năm 1801. Trong năm ấy, Toàn quyền Ấn Độ cho thành lập trường đại học Fort William để đào tạo công chức. Ông dành cho Carey vị trí giáo sư tiếng Bengali. Trong số các đồng sự của Carey tại trường đại học nhiều người là học giả, họ giúp ông chỉnh sửa bản Kinh Thánh tiếng Bengali. Ông soạn các sách văn phạm tiếng Bengali và Sanskrit, và bắt tay dịch Kinh Thánh sang tiếng Sanskrit. Carey sử dụng ảnh hưởng của mình với Toàn quyền Ấn Độ giúp chấm dứt tập tục hiến tế trẻ em cũng như tập tục suttee (khi chồng chết, người vợ - thường thì bị ép buộc - chịu thiêu sống để chết theo chồng), sau khi ông thảo luận với các học giả để xác định rõ ràng rằng những tập tục này không hề lập nền trên kinh sách Hindu (dù vậy, chúng vẫn tiếp tục duy trì cho đến năm 1829).

Dorothy Carey qua đời năm 1807. Một năm sau, Carey kết hôn với Charlotte Rhumohr, một phụ nữ Đan Mạch là thuộc viên trong nhà thờ của ông; không giống Dorothy, Charlotte có trình độ trí thức ngang tầm với chồng. Họ sống với nhau 13 năm, cho đến khi bà qua đời.

Từ in báo tại trụ sở truyền giáo đến các bản dịch Kinh Thánh tiếng Bengali, Sanskrit, cùng các ngôn ngữ và phương ngữ quan trọng khác. Carey bắt đầu dịch các tác phẩm văn chương và kinh sách từ nguyên ngữ Sanskrit sang Anh ngữ, giúp đem chúng đến với đồng bào của ông. Ngày 11 tháng 3 năm 1812, một vụ hoả hoạn xảy ra tại cửa hiệu in gây thiệt hại 10.000 bảng Anh, và tiêu huỷ nhiều nhiều bản dịch không thể thay thế được, trong đó có bản dịch của Carey về văn chương tiếng Sanskrit và một từ điển tiếng Sanskrit với các ngôn ngữ liên quan. Dù vậy, họ đã cứu được máy in và máy dập chữ, chỉ trong sáu tháng nhà in đã hoạt động lại. Trong suốt cuộc đời của Carey, trụ sở truyền giáo này đã in và phân phối các ấn bản Kinh Thánh toàn bộ hoặc từng phần trong 44 ngôn ngữ và phương ngữ.

Năm 1818, Đại học Serampore được thành lập nhằm đào tạo mục sư người địa phương hầu đáp ứng nhu cầu hội thánh đang tăng trưởng và cung cấp các chương trình giáo dục về nghệ thuật và khoa học cho mọi người, không phân biệt giai cấp hoặc xứ sở. Năm 1827, Quốc vương Đan Mạch ban quy chế cho trường trở thành học viện có quyền cấp học vị, lần đầu tiên ở Á châu.

Người vợ thứ hai của Carey, Charlotte, qua đời năm 1821, mười ba năm sau khi họ kết hôn, rồi Felix con trai của ông cũng chết. Năm 1823, Carey kết hôn với người vợ thứ ba, một goá phụ tên Grace Hughes.

Khi số thành viên của Hội Truyền giáo gia tăng thì những bất đồng nội bộ và những bất bình cũng gia tăng, các nhà truyền giáo lớn tuổi đã qua đời, được thay thế bởi những người mới thường thiếu kinh nghiệm. Một số giáo sĩ mới đến không muốn chấp nhận cuộc sống cộng đồng kham khổ, có người đi xa đến nỗi đòi hỏi "một ngôi nhà riêng, một chuồng ngựa và người giúp việc". Xa lạ với cung cách làm việc cật lực của Carey, Ward và Marshman, những giáo sĩ mới cho rằng các nhà truyền giáo trưởng thượng này - nhất là Marshman – là độc đoán, giao cho họ những công việc mà họ không ưa thích.

Khi Andrew Fuller, từng là Thư ký Hội Truyền giáo tại Anh, qua đời năm 1815, người kế nhiệm ông, John Dyer, là một người quan liêu tìm cách cải tổ Hội và kiểm soát các hoạt động ở Serampore. Những bất đồng trở nên không thể hoà giải được và Carey quyết định rút lui khỏi hội truyền giáo mà ông đã thành lập, để lại tài sản của trụ sở truyền giáo và đến sống ở trường đại học. Ông sống cách tĩnh lặng trong khi tiếp tục nhuận chánh Kinh Thánh tiếng Bengali, thuyết giảng, và giảng dạy tại trường đại học cho đến khi từ trần năm 1834.